Năm 1975, khi Khmer Đỏ chiếm Phnom Penh, Khang Khek Ieu đã điều hành nhà tù Tuol Sleng (mật danh là nhà tù an ninh S21) ở Thủ đô Phnom Penh. Khoảng 17.000 người, kể cả phụ nữ và trẻ em, đã bị tra tấn dã man ở đây trước khi bị hành quyết. Năm 1979 khi Khmer Đỏ sụp đổ, Khang Khek Ieu trốn vào một căn cứ của Khmer Đỏ tại Tây Bắc Campuchia.